巴西農藥登記新動向——結構-活性關係((Q)SAR)

2016年10月20日,巴西衛生部結束了三個有關農藥毒理學評估分類的指南文件草案(第260號、261號和262號公示案,以下簡稱“新指南”)的公眾評議。公眾評議的結束意味著距離這部醞釀長達5年的新指南正式實施越來越近。新指南實施後將替代1992年1月16日衛生部發布的3號部門令(ANVISA/MS Ordinance 3/92),對巴西農藥登記毒理學評估部分將產生重大影響。從新指南的篇幅和內容可以看出,新指南的要求更加細致和嚴格,如明確了等同性登記中不同含量的雜質所需要的毒理學資料要求等。此外,新指南中也出現了一個熟悉但又陌生的新麵孔:結構-活性關係(structure-activity relationship, (Q)SAR)。熟悉是因為企業在做等同性登記時經常使用結構-活性關係方法提交雜質毒性資料。陌生是因為巴西農藥登記的法規與指南中從未對結構-活性關係作出明確的規定,企業隻能根據經驗和官方評估意見去決定是否需要提交。新指南對結構-活性關係的使用範圍和資料要求有了更明確的說明,下麵與大家分析下這些新變化。

等同性登記:

結構-活性關係在做同性登記時是使用最多的地方,當出現有毒理學風險的相關雜質或出現含量高於1%的顯著雜質且第一階段評估認為原藥不等同時,一般需要提交雜質的結構-活性關係資料以進行毒理學評估。但何種情況下需要提交,在原法規中並沒有說明。此次的新指南中明確規定,任何出現新雜質或含量增加雜質的情況,都需要提供結構-活性關係資料。新指南還要求結構-活性關係資料要包含所有用於毒理學評估的毒性終點,並使用不同的專家係統和支持數據進行分析。對於含量範圍在0.1%-1%的新雜質或毒性增強的雜質,新指南要求使用結構-活性關係分析雜質是否有皮膚刺激/腐蝕和眼刺激/腐蝕性,如果計算結果呈陽性,則需要補充實驗。

新原藥登記:

根據原法規的要求,做新原藥登記時需要提交大鼠或小鼠長期毒性、致癌性和生殖發育毒性資料。而在新指南中增加了使用證據權重的內容,即官方可以接受流行病學、作用機製、代謝、結構-活性關係等相關資料做證據權重(WoE)分析。在做毒理學評估時,致癌性、生殖發育毒性、神經毒性、免疫毒性、內分泌幹擾性,如果沒有實驗數據,可以使用結構-活性做支持文件。

組分登記:

對於製劑中使用的添加劑,助劑等組分,官方會在其網站公布已批準組分列表,對於未列入的組分,企業在登記時需提交相關試驗和參考資料。根據原法規要求,組分登記隻需要提交突變性、生殖發育毒性、內分泌幹擾性等相關毒性的研究試驗或者 

參考資料。而在新指南中,企業需要提供生殖發育毒性、致癌性、神經毒性的、內分泌幹擾性的結構-活性關係資料。此外,新指南還列出了一個禁止登記成分的負麵清單,該清單會隨著批準與評估進行更新。對於列入負麵清單的成分,企業可以按照要求提交毒理學資料,以證明其無害將其從清單中移除。在缺少研究信息時,可提交結構-活性關係資料作為證明該成分物致癌性,生殖和發育毒性,神經毒性,免疫毒性和內分泌幹擾性的補充資料。

從新指南可以看出,巴西對登記資料要求日趨嚴格的同時,也更加科學化、人性化。雖然對生殖發育毒性、神經毒性、內分泌幹擾性資料要求越來越多,但對結構-活性關係、證據權證等非測試方法資料的接受度也越來越大。巴西官方將非測試方法、測試方法和流行病學資料相結合,不僅能降低企業登記成本、減少動物測試,同時提高了評估結果的科學性和準確性。

Tips

結構-活性關係介紹:

結構-活性關係((Q)SAR)又稱構效關係,其原理是分子結構能夠決定物質的物理化學性質、毒理學效應和環境行為。因此,可依據分子結構信息預測化學品的物理化學性質(如蒸氣壓、正辛醇/水分配係數等)、毒理學效應(如突變性、半數致死濃度等) 和環境行為(如生物降解速率常數、生物富集因子等)參數。與傳統測試相比,結構-活性關係方法具有經濟、便捷等優點,在雜質分析、實驗設計等有著廣泛的應用。

農藥原藥中的雜質,往往具有雜質新(沒有相關毒理資料)、雜質含量少(無法提取和開展實驗)的特點,使得雜質的毒性實驗開展困難,並且實驗周期長、費用貴。結構-活性關係根據物質結構和機理進行分析和計算,可以提高預測結果的準確性和應用範圍的廣泛性,並能有效的減少動物實驗的費用和周期,在歐洲、南北美等國家得到了越來越廣泛的使用。


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