CRAC-HCF 2021:以風險為導向的創製農藥研發策略

CRAC-HCF 風險評估
2021年12月16日

中國農藥工業經過近70 年的發展,已經從仿製國外品種逐漸走向自主創新的道路上來。可以預計的是為了進一步保障我國糧食安全,避免無藥可用的情況發生,未來中國創製農藥鄰域將越來越活躍。但創製農藥研發成本與難度是巨大,登記和上市過程中還會存在著各種各樣的不確定性。同時隨著全球農藥監管層麵的趨嚴,也導致創製農藥從研發至投放到市場的整個周期被大大拉長。

所以在當前情況下,對於一個創製農藥的投入應全麵權衡風險與收益,並需要在整個研發與上市過程中建立以風險為導向的創製農藥研發策略。

瑞歐科技法規技術專家黃超博士在CRAC-HCF 2021峰會上剖析了創製農藥的研發與登記時風險評估的重要性,並給企業提供了評估中關鍵性難點的應對策略。

創製農藥研發兩方麵的驅動力

  • 資源和政策層麵

  • 技術層麵

有效性是創製農藥的基礎

在以風險為導向的創製農藥研發策略中,必須強調有效性是創製農藥的基礎。因為一個創製農藥的有效性決定著它的市場前景,也是創製農藥能否成功上市的基本前提條件

首先創製農藥研發的根本目的是要淘汰高毒農藥,追求高效、低毒的綠色農藥,所以對於創製農藥,應該充分的明確有效成分的作用靶點與作用機製,這樣才能開展係統的抗性分析,延長上市後的產品周期。其次在原藥的基礎上,深入的劑型與混劑的開發必不可少,這也包括了確定施藥方式、明確靶標作物與防治對象,並製定合理的GAP。最後最重要的一點是所有新產品的開發都是服務於市場,在上市之前我們必須對於競品、靶標病害田間為害程度、使用成本、目標作物產量等多種因素做全麵評價,以得出創製農藥準確的市場規模。

安全性是創製農藥研發與登記的難點

如果創製農藥的有效性得到了必要的驗證,那麼在它上市之前的最大的阻礙就是對其安全性的評估,因此安全性評估是創製農藥上市的關鍵因素,也是農藥登記資料中的核心內容。目前中美歐等國的農藥監管機構都轉向了以風險為導向的農藥安全性評估策略,在這種要求下,農藥安全性評估周期長、費用高且具有不確定性,而在上市之後,農藥還可能曆經“再評價”等多重考驗。整體而言,對於創製農藥研發過程中的安全性評估,應高度重視,並采用以風險為導向的策略。

農藥風險評估基本概念

1216.png

觀看直播回放

農藥風險評估框架

放眼全球,各國整體的農藥風險評估框架都基本類似。整個風險評估體係的基礎是試驗數據,也就是通過開展試驗或獲得數據持有人的授權來得到風險評估所需的基礎數據。這些試驗數據包括了理化、健康毒性、生態毒性等,以滿足不同國家基本的農藥登記要求。在得到了試驗數據的基礎上,才能進行以風險為導向的農藥安全性評估,先判斷有無風險,再按各國的要求進行相應的風險評估,如中國農藥登記所要求的健康、環境、膳食風險等來評價危害的程度與發生的可能性,並給出相應的風險管理措施。但一些特殊的毒性效應,如草甘膦的致癌性,目前已被各方利益所糾纏,就會成為重點評估對象,被要求開展一些非常規的試驗作為進一步判斷風險的依據。

12161.png

雖然農藥風險評估框架構成各國都基本類似,但在實際農藥登記過程中風險評估的組織形式、評價標準和關注重點等細節內容都會依據不同國家的法規要求來進行。但不管怎樣,來自於理化、健康毒性、生態毒性、環境歸趨、殘留等的試驗數據是整個農藥風險評估的核心內容,也是在當前創製農藥登記過程中最大的費用支出。

合理的試驗數據產生策略:非GLP測試

為了避免創製農藥在登記過程中開展試驗費用投入的盲目性,在開展法規所需的GLP測試之前,可以通過必要且合理的一些非GLP測試來初步明確登記風險,並進一步促進後續的登記決策。

對於非GLP測試,可選擇的方法比較多,主要分為計算機模擬(in silicon)、體外測試(in vitro)和體內測試(in vivo)等。在農藥安全性評估方麵,這些試驗方法的綜合運用可以對關鍵的健康毒性、生態毒性、環境行為、代謝物及ADME等方麵進行預測或模擬。但這些非GLP測試的實施在專業技術能力的要求是非常高的,整體而言需要綜合運用各種方法,並形成決策性論斷用以明確後續的登記風險,當然在這一方麵農化企業也可以與國內的科研機構展開深入的合作。

合理的試驗數據產生策略:GLP測試

一旦非GLP的測試表明創製農藥品種能通過初步的安全性評估,那麼為了符合法規要求,下一階段則需要開展基於GLP測試的安全性評估,這包括了健康毒性、生態毒性、環境行為/環境歸趨、殘留定義與大田殘留等方麵的試驗內容。

對於創製農藥來說,GLP測試的安排策略首先是解析法規要求,並適當運用豁免條件,選擇合理的測試內容,進行分級評估。特別是對於已有的非GLP測試結果推斷出的難點,在GLP測試階段也需要重點評估。

同時,為了保證創製農藥產品風險可接受,也應依據GAP信息明確暴露場景,進行風險預判,從而將產品的使用風險限定在合理範圍。

最後一種策略則是對於me-too/me-better等創製農藥來說的,由於這些創製農藥與已登記農藥具有結構相似性,我們可以通過對已登記產品的數據資料進行完整分析,從而推斷出創製農藥的數據要求,甚至也可以通過數據架橋的方式減免部分的登記資料。

還需要注意的是,由於GLP測試費用高昂,但由於目前中國尚未加入OECD組織,不同國家間數據互認存在較大的難度,為了提高登記數據包的利用率,登記目標國家的選擇尤為重要。為了降低全球整體的登記成本,也可以選擇一些國內有較強實力的實驗室來產生能部分滿足要求的數據資料。

創製農藥安全性評估中三個關鍵性難點的應對策略

致突變與致癌性評估

因為創製農藥的致突變與致癌性評估費用高昂且周期長,所以對於這一節點的數據要求,建議的策略則是在非GLP測試階段充分運用in silicon和in vitro技術。其中in silicon方法包括了(Q)SAR、交叉參照或者基於計算化學的親電性評估,當前的這些方法的綜合性運用已有極高的可靠性與準確度。一旦非GLP測試的結果表明初步符合登記要求,當進入正式登記流程後,應依據法規要求開展相應基因毒性的in vitro和in vivo試驗。最後一個階段是需要綜合解析各項試驗結果,開展係統的毒理學評估。特別是當長期試驗表明創製農藥具有非基因毒性致癌性時,還需要進一步深入的病理學分析,來判斷致癌性的發生是否與人體安全性相關,以及具體的危害分類又該如何設定,這些關鍵的毒理學評估論斷將決定著最終創製產品能否滿足登記要求。

蜜蜂或其他授粉動物毒性

隨著各國農藥法規的趨嚴,蜜蜂或其他授粉動物毒性已是創製農藥在生態毒性方麵各國重點關注的部分。對於該部分,中國、歐盟與美國均有明確的規定,而創製農藥一旦在實際使用場景下此風險不可接受將很難滿足這些國家的登記要求。但這項試驗費用相對較低,所以對於創製農藥來說應在研發階段盡早明確其對其蜜蜂等的毒性效應,以供決策並避免登記的盲目性

創製農藥的殘留定義

由於此項試驗內容涉及同位素檢測,一方麵,相關代謝/降解試驗周期長、難度大且費用高昂;另一方麵,代謝物的生成、毒性與環境行為也較難預測,所以在整個創製農藥安全性評估過程中,這一部分很難通過低成本的非GLP測試來做初步決策並規避風險。以歐盟法規中對於殘留定義的確定流程為例,該工作的完成應具備極高的綜合能力,需要同時結合殘留分析與毒理學評估兩方麵的內容。就整體策略而言,即要解析法規要求,適當運用豁免條件,也要選擇能力的實驗室進行合理的試驗設計與分析,還要綜合運用毒理學關注閾值(TTC)、Read-Across、(Q)SAR等方法對代謝物的毒性進行初期判斷,並基於毒理學家的建議結合適當的試驗方法評估代謝物的毒性效應,來最終確定相關代謝物及殘留定義。

12162.png

總結與展望

  • 應以風險為導向對創製農藥的安全性進行評估

  • 抓住政策紅利,加速創製生物農藥的登記上市

  • 創製農藥的研發應具備係統性思維,同時關注有效性與安全性規避不確定性

想了解更多法規相關,請聯係我們
電話:0571-87006630
郵箱:customer@reach24h.com
相關新聞
CRAC-HCF 2021:以風險為導向的創製農藥研發策略 2021年12月16日
CRAC-HCF 2021:想找到歐盟農藥製劑登記最合適您企業的方式,這5點不能忽略 2021年12月14日
CRAC-HCF 2021:中國農藥行業市場分析與農藥專利應對 2021年12月14日